Explorer les bases biologiques de la résilience

Explorer les bases biologiques de la résilience

Dans un monde où l’on a parfois l’impression que de mauvaises nouvelles se cachent à chaque coin de rue, il peut être difficile de sortir du lit. Mais certaines personnes semblent particulièrement capables de surmonter des expériences particulièrement traumatisantes ou difficiles – abus, catastrophes naturelles, guerre ou même une pandémie mondiale qui dure plusieurs années – qui laissent à d’autres des cicatrices qui changent leur vie. Le psychiatre Victor Carrión, MD, veut savoir pourquoi.

Carrión, John A. Turner, MD, professeur doté de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, étudie la résilience psychologique, qui aide les gens à résister au stress et aux traumatismes sans nuire durablement à leur santé mentale. La résilience est un trait dynamique façonné par l'intersection de la personnalité, des liens sociaux et familiaux, de la santé physique et, de manière intrigante, suggère Carrión, de la génétique.

„Au cours des dernières décennies, moi et d'autres avons mené des recherches pour élucider l'impact du stress sur la structure et le fonctionnement du cerveau”, a déclaré Carrión. „Les effets neurotoxiques du cortisol, l'hormone du stress, constituent un mécanisme potentiel. Mais nous ne savons toujours pas grand-chose sur les bases biologiques de la résilience.”

Carrión s'est associé à Alexander Urban, Ph.D., professeur agrégé de psychiatrie, de sciences du comportement et de génétique, pour utiliser ce qu'on appelle des organoïdes neuraux, de petites boules de cellules cultivées en laboratoire qui imitent la structure tridimensionnelle du corps. cerveau humain – pour découvrir les fondements moléculaires qui aident certaines personnes à rebondir lorsque d’autres, malgré tous leurs efforts, s’effondrent.

Les chercheurs combinent leurs recherches en laboratoire avec une étude de la population des écoliers de Porto Rico, qui a connu de multiples catastrophes naturelles, notamment des ouragans, des tremblements de terre et des inondations au cours de la dernière décennie. Le stress a laissé de nombreux étudiants aux prises avec de l'anxiété, de la dépression, un mauvais sommeil et, dans certains cas, un trouble de stress post-traumatique. Est-il possible d’aider ces enfants à devenir plus résilients ?

De toute évidence, il n’y a que peu (ou si peu) d’expérimentations pouvant être réalisées sur des cerveaux humains vivants. Peu de personnes offriraient une partie de leur matière grise afin que les chercheurs puissent sonder leur constitution génétique spécifique. Mais comme les organoïdes neuraux sont fabriqués à partir de cellules cutanées ou sanguines faciles à obtenir, ils partagent les séquences d’ADN de la personne dont ils sont issus.

Vraisemblablement, toutes les bizarreries et faiblesses de cette séquence d'ADN susceptibles de provoquer un problème dans la constitution mentale d'une personne se refléteront dans la façon dont les cellules de l'organoïde communiquent (ou ne communiquent pas), s'organisent en quartiers fonctionnels (ou dysfonctionnels), ou décorent. leur ADN avec des étiquettes chimiques qui activent ou désactivent l’expression des gènes en réponse à des signaux environnementaux – un niveau de régulation appelé épigénétique.

Au cours des deux dernières décennies, la technologie du séquençage génétique a progressé à tel point que les chercheurs peuvent facilement déterminer non seulement les séquences d’ADN, mais également l’activité des gènes et la présence ou l’absence d’étiquettes épigénétiques. Urban et son laboratoire explorent les frontières de cette technologie, appelée séquençage à haut débit, pour étudier le cerveau humain. Ils l'ont désormais associé à l'étude des organoïdes neuronaux pour comprendre les comportements et les émotions au niveau moléculaire.

La promesse d'un aperçu rapproché et personnel de nos capots psychologiques a ébranlé le monde de la recherche en santé mentale depuis que les organoïdes neuronaux ont été développés pour une utilisation généralisée il y a près de dix ans dans le laboratoire de Sergiu Pasca, MD, du Kenneth T. Norris. , Professeur Jr. II de psychiatrie et de sciences du comportement.

„Je voulais repousser les limites et rendre le cerveau humain accessible afin que nous puissions transformer la psychiatrie grâce à la biologie moléculaire”, a déclaré Pasca. „Mon rêve est de trouver un remède à certains des troubles neuropsychiatriques les plus dévastateurs et de comprendre ce qui rend le cerveau humain unique et, peut-être, particulièrement sensible aux maladies.”

Depuis sa publication en 2015 détaillant la génération efficace d'organoïdes neuronaux et sa création ultérieure de structures plus complexes appelées assembloïdes pour étudier les circuits neuronaux humains en dehors du corps, Pasca et son laboratoire ont partagé leur technique avec des centaines de laboratoires et ont même proposé de les fabriquer soi-même. -des kits organoïdes pour ceux qui ne sont pas familiers avec le travail avec les cellules souches. „Il y a dix ou quinze ans, nous n'aurions pas pu prédire le type d'expériences que nous menons aujourd'hui”, a déclaré Pasca.

Comme leur suffixe le suggère, les organoïdes ressemblent, mais ne récapitulent pas complètement, les aspects d'un organe naturellement formé comme le foie ou, dans ce cas, le cerveau. Mais ce sont bien plus que de simples répliques de mauvaise qualité. Considérez-les davantage comme des contrefaçons chics et difficiles à identifier de sacs de créateurs coûteux plutôt que comme des contrefaçons bon marché de lunettes de soleil autrefois à la mode.

En effet, malgré leur similitude avec une petite bulle de thé boba, les organoïdes neuraux ont un grand impact dans un petit emballage. Ils comprennent de nombreux types de cellules trouvées dans un cerveau humain mature, notamment des neurones et des cellules de soutien appelées gliales, et s'auto-organisent en une structure qui reflète à peu près notre cortex cérébral, où résident les souvenirs et les émotions et où se produisent la pensée et l'apprentissage.

Urban et Carrión utilisent les organoïdes facilement manipulables pour identifier les gènes clés impliqués dans la résilience et la santé mentale ainsi que les balises épigénétiques influencées par l'environnement qui règlent l'activité de ces gènes.

„L'exposition au cortisol nous permet de modéliser les effets du stress sur ces cellules”, a déclaré Carrión. « Quelles caractéristiques innées du cerveau d'une personne confèrent la résilience, et existe-t-il des moyens d'intervenir pour aider les personnes aux prises avec un stress ou une anxiété post-traumatique ? Le modèle du cortisol nous permet d'étudier les gènes qui sont activés ou désactivés lorsque les cellules sont « stressées ». „

Les étiquettes épigénétiques agissent comme une couverture supplémentaire de contrôle entre les séquences d'ADN que nous héritons de nos parents et les actions des gènes codés dans ces séquences d'ADN, et comme médiateurs entre la séquence d'ADN et les informations glanées dans l'environnement d'une cellule.

„Ensuite, nous exposerons les organoïdes fabriqués à partir de cellules de personnes résilientes et moins résilientes à des niveaux croissants de cortisol, puis les analyserons avec les machines de séquençage à haut débit pour déterminer quels gènes sont activés ou inactivés différemment en réponse”, a déclaré Urban.

„Nous n'avons pas besoin de stresser artificiellement un être humain pour identifier les points de pression dans le génome et identifier les variantes génétiques ou les marqueurs biochimiques spécifiques associés à la résilience.”

Les travaux préliminaires du laboratoire d'Urban ont identifié des dizaines de gènes dont les niveaux d'activité changent lorsque les organoïdes sont exposés à des niveaux croissants de cortisol. Plus d'un tiers de ces gènes ont été associés à la réponse au stress chez l'homme, ce qui suggère fortement que le modèle reflète avec précision au moins une partie de ce qui se passe dans le cerveau humain.

Urban s'est également associé à Laramie Duncan, Ph.D., professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement. Duncan utilise de vastes études d'association à l'échelle du génome pour améliorer notre compréhension des rôles cellulaires joués par les gènes associés à des maladies telles que la schizophrénie et le trouble de stress post-traumatique. Les chevauchements entre ses ensembles de données et les études organoïdes d'Urban indiquent en outre que les chercheurs sont sur la bonne voie.

„Il est clair que ces organoïdes réagissent au cortisol d'une manière assez similaire à celle du cerveau humain, même au niveau moléculaire”, a déclaré Urban. „C'est très excitant.”

Leurs résultats préliminaires suggèrent également un rôle pour les gènes impliqués dans la production de collagène, qui influence la formation de l'athérosclérose. „Certains enfants stressés connaissent un vieillissement accéléré, notamment des maladies cardiaques, ce qui est donc particulièrement intéressant”, a déclaré Carrión.

Il veut savoir si les bons types d'intervention externe, y compris un programme préventif de pleine conscience et de yoga qu'il a étudié de manière approfondie et une approche thérapeutique qu'il a développée appelée thérapie centrée sur les signaux, pourraient aider les écoliers portoricains. Si l’entraînement corps-esprit affecte la manière et le moment où les étiquettes épigénétiques associées au stress sont appliquées, il peut aider un enfant moins résilient à devenir plus résilient grâce à l’entraînement corps-esprit.

„La résilience et la non-résilience ne sont pas des états binaires”, a déclaré Carrión. „Ils existent le long d'un continuum de réponses possibles au stress et aux traumatismes environnementaux. En outre, vous pouvez être résilient à certains moments ou dans certaines situations ou parties de votre vie et moins résilient dans d'autres situations.”

„La résilience n'est pas seulement un phénotype programmé”, a déclaré Urban.

L'examen des différences entre les organoïdes d'enfants plus ou moins affectés par le stress et leurs réponses à l'intervention devrait aider Urban et Carrión à mieux comprendre les gènes impliqués dans nos réponses collectives au stress.

„Lorsque nous fabriquons des cellules souches et des organoïdes à partir de personnes dont nous savons qu'elles ont un certain diagnostic psychiatrique, nous pouvons identifier les différences qui deviennent nos principaux gènes candidats pour une thérapie ou un diagnostic”, a déclaré Urban. „Cela va au-delà de la résilience et peut inclure d'autres pathologies, notamment la schizophrénie ou l'autisme. C'est pourquoi cette approche est si puissante.”

Carrión est d'accord : « La plupart d'entre nous connaissent les gènes et notre environnement. Enfin, nous commençons à comprendre comment le stress affecte directement notre code génétique et si nous pouvons intervenir pour aider les gens à être plus résilients.