Deux études offrent des informations clés sur les origines et le traitement potentiel des troubles de santé mentale

Deux études offrent des informations clés sur les origines et le traitement potentiel des troubles de santé mentale

Travaillant sous l'égide du Consortium PsychENCODE, le projet de recherche en santé mentale établi en 2015 par les National Institutes of Health, une équipe de scientifiques du Mount Sinai a découvert de nouvelles informations importantes sur la biologie moléculaire des maladies neuropsychiatriques grâce à deux nouvelles études publiées dans un numéro spécial. problème de Science le 24 mai.

Ces recherches, menées avec des collègues d'autres grands centres de recherche, impliquent la plus grande analyse unicellulaire à ce jour du cerveau de personnes atteintes de schizophrénie, ainsi qu'une première carte en son genre à l'échelle de la population des composants régulateurs du cerveau qui fournit des informations essentielles sur la pathogenèse des troubles de santé mentale.

„Nous avons désespérément besoin de nouvelles orientations pour développer des traitements pour les personnes atteintes de schizophrénie et d'autres maladies mentales graves”, déclare Panos Roussos, MD, Ph.D., auteur principal des deux études ; Professeur de psychiatrie et de génétique et sciences génomiques à l'École de médecine Icahn du Mont Sinaï ; et directeur du Center for Disease Neurogenomics.

„Nous disposons désormais de la technologie et de la méthodologie nécessaires pour approfondir plus que jamais la biologie des maladies neuropsychiatriques, et nous pensons que grâce à nos dernières recherches, nous avons considérablement avancé dans ce domaine.”

Depuis le lancement de PsychENCODE, des dizaines de scientifiques du Mont Sinaï ainsi que des collègues de 14 autres instituts de recherche ont identifié plusieurs centaines de nouveaux gènes à risque pour les troubles mentaux, notamment la schizophrénie, les troubles du spectre autistique et le trouble bipolaire. Cet ensemble de travaux a également révélé des périodes critiques du développement du cerveau pendant lesquelles ces gènes peuvent le plus influencer le processus pathologique.

Les résultats de la première phase de PsychENCODE ont été publiés dans Science en 2018. Ces études étaient basées en grande partie sur des données moléculaires collectées lors de travaux antérieurs. Les recherches les plus récentes innovent sur de nouveaux terrains scientifiques, comme en témoignent les deux articles suivants dans Science dirigé par le mont Sinaï.

Analyse unicellulaire des cerveaux de schizophrénie

À l’aide d’un ensemble de données à haute résolution de 468 000 transcriptomes unicellulaires provenant de 140 individus, les chercheurs ont recherché des gènes, des voies et des régulateurs dérégulés par la schizophrénie spécifiques à un type de cellule. Le résultat a été une compréhension plus complète et très détaillée des altérations moléculaires associées à la schizophrénie – en fait, un recadrage de la pathologie transcriptionnelle de la schizophrénie.

„Bien que nous ayons observé l'expression des changements génétiques dans tous les types de cellules détectés, la majorité s'est produite dans des populations neuronales et, plus précisément, plus des trois quarts dans les neurones excitateurs, qui constituent la majeure partie des neurones du cerveau”, explique le Dr Roussos, qui a dirigé l'étude. analyse avec John Fullard, Ph.D., professeur adjoint de psychiatrie et de génétique et sciences génomiques, à Icahn Mount Sinai.

La collaboration comprenait des partenaires de l'Eli et Edythe L. Broad Institute du Massachusetts Institute of Technology et de Harvard, ce qui a permis à l'équipe de comparer les résultats indépendants de différentes cohortes de patients afin de vérifier leur cohérence d'un ensemble de données à l'autre.

„Après avoir identifié les changements moléculaires, nous avons pu remonter à un niveau supérieur pour identifier les facteurs de transcription à l'origine d'un grand nombre de ces altérations”, explique le Dr Fullard. „Cela nous a permis d'identifier d'importants régulateurs en amont qui pourraient servir de cibles pour le développement de médicaments.”

Mécanismes de régulation sous-jacents aux maladies cérébrales

Cette étude d’échantillons de cerveaux d’individus atteints ou non de maladies neuropsychiatriques a généré la plus grande analyse épigénétique du cerveau humain à ce jour. Cela a ensuite conduit à une cartographie à l’échelle de la population des composants régulateurs du cerveau et de leur lien potentiel avec les problèmes de santé mentale.

„Nous pouvons maintenant commencer à comprendre comment la variation génétique entre les individus pourrait affecter la régulation épigénétique”, déclare Biao Zeng, Ph.D., instructeur de psychiatrie, de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai et auteur principal de l'étude.

„À mesure que le domaine de la thérapie génique continue de progresser, le lien entre les locus à risque d'un large éventail de troubles psychiatriques et neurologiques et les régions régulatrices du cerveau humain est très prometteur pour les applications thérapeutiques.”

Notamment, ajoute le Dr Zeng, les technologies d'édition du génome telles que CRISPR peuvent potentiellement cibler des éléments régulateurs et modifier leur activité, rétablissant potentiellement les mécanismes de régulation à un état antérieur à la maladie. „La combinaison d'études sur le régulome à l'échelle de la population et des progrès dans la régulation des gènes”, note-t-il, „ouvrira sans aucun doute de nouvelles voies importantes pour le traitement des troubles cérébraux à l'avenir”.

Les entités Mount Sinai impliquées dans le consortium PsychENCODE comprennent le Friedman Brain Institute, le Seaver Autism Center for Research and Treatment, le département de psychiatrie, le Mindich Child Health and Development Institute, le département de génétique et des sciences génomiques, le département de neurosciences de la famille Nash. et l'Institut Icahn pour la science des données et la technologie génomique.