Comment les mutations des canaux calciques entraînent un dysfonctionnement cognitif

Comment les mutations des canaux calciques entraînent un dysfonctionnement cognitif

Une nouvelle étude de la Yale School of Medicine a montré que les neurones qui génèrent une cognition supérieure et sont une cible de pathologies liées à la maladie d'Alzheimer et à des troubles mentaux tels que la schizophrénie, expriment un enrichissement en protéines liées au calcium, ce qui contribue à expliquer leur vulnérabilité à la maladie. .

Cette découverte s'appuie sur des études antérieures qui ont déterminé que les altérations d'un gène connu sous le nom de CACNA1C sont liées à un risque accru de déficience cognitive et de maladie mentale.

CACNA1C code pour les canaux calciques qui permettent le flux d'ions calcium dans les neurones. Depuis des années, les chercheurs savent que les mutations de gain de fonction de ce gène, qui peuvent créer davantage de ces canaux calciques, augmentent le risque de troubles cognitifs, mais ils ne comprennent pas pourquoi cette augmentation est nocive pour le cortex préfrontal, qui génère la cognition supérieure et les fonctions exécutives.

Aujourd’hui, une équipe de Yale a découvert qu’une activation excessive des canaux calciques dans le cortex préfrontal est associée à une réduction du déclenchement neuronal, ce qui entrave la cognition. Les chercheurs ont publié leurs résultats dans JAMA Psychiatrie.

„Essayer de comprendre les causes de ces troubles cognitifs complexes constitue un énorme défi, en particulier lorsqu'ils attaquent nos circuits cérébraux les plus récemment développés. Vous ne pouvez pas simplement imiter cela dans un plat”, déclare Amy Arnsten, Ph.D., Albert Professeur E. Kent de neurosciences, auteur principal de l'étude.

„Des études comme celle-ci font partie des rares ponts entre la biologie moléculaire et les symptômes que nous observons chez l'homme, nous permettant de comprendre ce dont ces circuits ont besoin pour fonctionner correctement, ainsi que leurs vulnérabilités.”

Un lien entre calcium et pensée abstraite

Pour en savoir plus sur la manière dont les mutations CACNA1C pourraient augmenter le risque de troubles cognitifs, les chercheurs se sont tournés vers un groupe de cellules appelées cellules pyramidales de couche III. Ce sont des neurones du cortex préfrontal qui jouent un rôle très important dans les fonctions exécutives du cerveau, telles que la pensée abstraite et la mémoire de travail. Ce groupe de cellules est vulnérable à l’atrophie et à la neurodégénérescence alors que, fait intéressant, leurs voisines proches ne sont généralement pas affectées.

L'équipe d'Arnsten a utilisé diverses méthodes, notamment l'exécution d'analyses transcriptomiques (explorations de toutes les molécules d'ARN dans une cellule) de cellules pyramidales humaines et animales, pour étudier la susceptibilité de ces neurones au dysfonctionnement et leur lien potentiel avec l'altération de CACNA1C. Les chercheurs ont découvert que ces neurones exprimaient des signatures indiquant un taux élevé de calcium, notamment un assemblage de protéines liées au calcium.

L’équipe s’est ensuite lancée dans des études plus approfondies de ces molécules, notamment dans des modèles animaux. Leurs résultats suggèrent qu’une augmentation du calcium dans les cellules pyramidales est nécessaire pour une cognition plus élevée.

„Nous avons trouvé des preuves que ces neurones ont besoin de plus de calcium pour maintenir leur activité pendant plusieurs secondes afin de représenter des informations qui ne se produisent pas réellement”, explique Arnsten. „C'est le fondement de la pensée abstraite.”

Les chercheurs ont ensuite perfusé un médicament qui imite la réponse au stress à côté des neurones préfrontaux. Ils ont découvert que le stress activait les canaux calciques, qui à leur tour ouvraient les canaux potassiques à proximité pour empêcher les neurones de fonctionner.

« Avez-vous déjà eu l'esprit vide lorsque vous recevez de mauvaises nouvelles ou que vous devez parler en public ? » dit Arnsten. „Cela implique probablement ce mécanisme.”

Indices pour traiter la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer

Ces découvertes ont des implications cliniques significatives pour comprendre les pathologies des troubles cognitifs, notamment la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer, toutes deux caractérisées par un profond dysfonctionnement du cortex préfrontal.

Des recherches antérieures ont montré, par exemple, que les mutations de gain de fonction dans CACNA1C augmentent le risque de schizophrénie. L'étude prouve que l'augmentation du calcium résultant de ces mutations peut conduire à l'atrophie associée à la maladie.

De plus, les analyses transcriptomiques de l'équipe ont révélé que les cellules pyramidales contiennent de la calbindine, une protéine liant le calcium qui joue un rôle essentiel dans le maintien de l'homéostasie du calcium. Cependant, avec le temps, cet équilibre important peut être altéré par le vieillissement ou une inflammation.

Des recherches antérieures ont montré qu'un taux élevé de calcium peut propulser la pathologie tau, une caractéristique de la maladie d'Alzheimer, dans laquelle les protéines tau deviennent hyperphosphorylées et forment des enchevêtrements dans le cerveau. Ainsi, à mesure que les cellules pyramidales du cortex préfrontal vieillissent et perdent de la calbindine, elles deviennent vulnérables au trouble neurodégénératif.

Arnsten espère que ces connaissances mèneront à une meilleure compréhension de ces maladies et, à terme, à de meilleurs traitements.

„Nous avons découvert d'importants indices sur les cellules cérébrales les plus vulnérables et celles qui sont résilientes”, dit-elle. „Si nous pouvons comprendre pourquoi certaines cellules sont vulnérables, cela nous donne également des indices sur la manière de les protéger.”